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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

杀出一条“雪”路******

　　寒风呼啸，身着白色伪装衣的武警特战队员脚踩滑雪板穿行于林海雪原间，在运动中瞄准、击发、命中目标。

　　“成绩有效！”对讲机中传来声音，特战队员一个急停摘下防寒面罩，呼出的热气迅速变成一团升腾的雾气。

　　连日来，位于祖国边陲的黑龙江黑河最低气温已突破零下40摄氏度。面对极寒，驻守在这里的武警黑龙江总队黑河支队官兵叫响“越是严寒越向前”的口号，在白山黑水间掀起了“冬季大练兵”的热潮。

　　锻造坚固的“心理盾牌”

　　1月15日，天降大雪，黑河市锦河大峡谷内，一支行军队伍正在雪野中蜿蜒前进。“前方道路被毁，由摩托化机动转入徒步行军。”对讲机内传来指令，官兵们迅速下车、整理装具，向着山林深处进发。“冬季大练兵”的第一个课目徒步行军，正式拉开帷幕。

　　“不就是走路嘛！”第一次参加冬训的新兵周腾飞是南方人，第一次见到大雪的他显得格外兴奋。但队伍行进还不到10公里，原本活蹦乱跳的周腾飞就像霜打的茄子，默不作声地跟在了队伍后面。

　　“先是欢声笑语，然后窃窃私语，最后沉默不语。”入伍13年、经历过13次冬训的二级上士孙彪说，每年新兵参加冬训，都会经历这个过程。

　　“太冷了！跟我之前想的完全不一样！”走在队伍中的周腾飞望着一望无际的雪野开始犯憷，原以为在冰天雪地中行军是一件富有诗情画意的事，没想到徒步行军选的道路尽是些山沟野路，极寒条件下全副武装蹚在齐膝深的雪中，每走一步都要耗费极大体力。除此之外，无人机侦察、小股“敌人”袭扰等接踵而至的“敌情”也让周腾飞应接不暇。没过一会儿，他便汗流浃背，恐寒畏难等情绪开始慢慢出现。

　　“外界环境的变化，势必会导致心理上的应激。只有锻造坚固的‘心理盾牌’，才能适应实战的要求。”该支队支队长张仰勇介绍，“冬季大练兵活动”中，支队积极探索冬训期间心理服务工作新模式：他们抽选军医、卫生员、思想心理骨干成立冬训心理服务小分队，第一时间赶赴驻训地域开展心理服务工作；编印下发《严寒条件下易发心理问题解决20法》《冬训中心理自我调节常识》口袋书，为官兵配备防冻伤小药包；常态化组织冬训防寒保暖知识大讲堂，针对严寒气候环境容易诱发的多种身体、心理问题及解决方法向官兵传授经验。

　　摸清装备“耐寒指数”

　　1月17日晚，在支队的演训场上，装备保障股股长刘浩带着业务骨干对某型侦察仪器进行性能测试，尽管穿着大衣，他们还是冻得直打哆嗦。

　　“零下35摄氏度，某型软管窥镜电池工作效率下降30%，信息传输出现延迟……”刘浩一边讲，一边在本子上记录下此次测试的数据。在他随身携带的记录本上，密密麻麻写满了多种武器装备的“冻”态参数。

　　“和人一样，武器装备也会因环境的改变产生‘水土不服’，摸清各型装备‘耐寒指数’，是提高战斗力的重要前提。”刘浩介绍说，以往冬训，考虑到精密装备造价昂贵、信息化元件怕低温等原因，有的单位在冬训时选择将其“深藏闺中”。

　　“战争不分地域天候，恶劣环境下更能暴露出武器装备平时看不出的问题，要让每名官兵都成为数据采集员。”该支队领导在议战议训会议上一针见血地指出问题所在，随后制订下发《严寒条件下装备效能数据采集手册》，以便随时采集各型装备在不同温度条件下的性能数据。

　　以往从未经历过冬训的武器装备“全员出动”，暴露出的问题和困难自然不少。特战队员刘学在冬训第一天就“冒了泡”。那天滴水成冰，刘学所在小队受命执行侦察搜索任务，没想到“老伙计”竟然“罢工”了。经过检查，是由于长时间低温，电池电压不足，无人机无法起飞。

　　“无人机高空侦察！”对讲机传来指令。情急之下，刘学拆掉无人机电池塞进了大衣里，用自己的体温加热电池……待无人机起飞后，目标早已不见踪影，任务被判定失败。

　　失利后，刘学与战友们集智攻关，很快就为无人机穿上了“棉袄”——他们与厂家技术人员沟通协调，为无人机配备了便携式电池加热器，使用时仅需10分钟即可将电池温度提升至20摄氏度以上。此外，他们还在无人机电池上加装了绝缘贴纸，可以有效减缓无人机飞行过程中的热量损失。

　　除此之外，气温低于柴油凝点时如何避免车辆出现“趴窝”、通过染毒地带防毒面具观察口的雾气如何去除等问题，也在冬训中被一一解决。

　　据悉，此次野外驻训，该支队共总结测试出各类武器装备数据40余项，各型号装备在低温状态下的作战性能得到有效检验，填补了支队寒区作战的数据空白。

　　在冬训现场，笔者看到支队射击教员高黎明通过采集弹着点的分布规律，总结出低温条件下的射击要领，在零下30摄氏度的雪地里打出了5枪50环的好成绩。

　　让靶场与战场深度耦合

　　“距离200米，西北向来风，风速每秒5米……”观察员话音刚落，狙击手刘波果断开枪，成功“击毙”目标。

　　1月20日，大寒，一场实战化实兵对抗演练悄然展开，狙击手刘波执行潜伏狙击任务，在雪地中潜伏近30分钟后，才等到目标出现。

　　“不光打得要准，能在冰天雪地中隐蔽自己和反侦察同样重要。”刘波说。

　　在前不久的一次演习中，刘波所在小队受命对“暴恐分子”实施捕歼，正当刘波和观察员占据任务地域的最佳射击位置之后，意想不到的事情发生了。

　　“砰！”突如其来的枪声打破了山林的寂静，1名队员“遇袭”倒地。

　　“通过枪声判断‘敌人’位于我们西北方向。”刘波迅速判明情况，调整位置并做好射击准备。正当他在瞄准镜内发现“敌人”踪迹，准备射击时，没想到隐藏在另一方向的“敌人”却率先扣动了扳机。

　　“如果这不是演习，那后果将不堪想象。”复盘总结会上，“铩羽而归”的刘波作出深刻反思，“我们只顾着占领整个山谷的最佳射击位置，却忘了‘最佳位置’在顺风顺光的同时也最容易遭‘敌’打击。”

　　该支队作训股股长苏冠华介绍，此次演练，将部队机动至陌生地域，目的就是在陌生环境、实战条件下检验官兵作战能力，但部分官兵存在用惯性思维去适应新战场，情况设想不充分，预案制订不科学的情况，成绩不理想在所难免。

　　雪地机动后没有处理雪地上的脚印、生火取暖烟雾暴露目标等4类10余项脱离实战的问题被摆上台面，官兵们解决问题的同时也推动训练向实战再靠近一步。

　　近日，驻地气温已骤降至零下40摄氏度，但官兵们备战打仗的热情却丝毫不减，多项战法在风雪中接受了近似实战的检验。

　　许家铭 王梓嘉 胡森 中青报·中青网记者 郑天然 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）